FDA schválil regorafenib na liečbu kolorektálneho karcinómu 丨 GIST 丨 HCC
AASraw vyrába hromadne prášky NMN a NRC!

Regorafenib

 

  1. Čo je regorafenib?
  2. Prečo je regorafenib schválený FDA?
  3. Ako účinkuje regorafenib?
  4. Na čo sa používa regorafenib hlavný?
  5. Aké výhody regorafenibu sa preukázali v štúdiách?
  6. Aké riziká / vedľajšie účinky môže priniesť regorafenib?
  7. Ako môžem uchovávať a / alebo vyhodiť regorafenib?
  8. Budúce smery regorafenibu
  9. záver

 

Čo je Regorafenib?

Regorafenib (CAS: 755037-03-7), predávaný okrem iného pod značkou Stivarga, je perorálny multikinázový inhibítor vyvinutý spoločnosťou Bayer, ktorý sa zameriava na angiogénne, stromálne a onkogénne receptory tyrozínkinázy (RTK). Regorafenib vykazuje antiangiogénnu aktivitu vďaka svojej dvojitej cieľovej inhibícii tyrozínkinázy VEGFR2-TIE2. Od roku 2009 sa táto látka študovala ako potenciálna možnosť liečby u viacerých typov nádorov. Do roku 2015 mala dva americké schválenia pre pokročilé druhy rakoviny.

 

Prečo je regorafenib Schválený FDA

و Európska agentúra pre lieky rozhodol, že prínosy regorafenibu prevyšujú jeho riziká, a preto odporučil jeho schválenie pre použitie v EÚ. Výbor poznamenal, že v prípade kolorektálneho karcinómu boli prínosy z hľadiska predĺženia prežitia pacientov mierne, ale domnieval sa, že prevažujú nad rizikami u pacientov, pre ktorých neexistujú ďalšie možnosti liečby. Vzhľadom na vedľajšie účinky však výbor CHMP považoval za dôležité nájsť spôsoby, ako identifikovať všetky podskupiny pacientov, u ktorých je vyššia pravdepodobnosť odpovede na liečbu Stivargou.

Pokiaľ ide o GIST a HCC, výbor poznamenal, že výhľad je zlý pre pacientov, ktorých choroba sa napriek predchádzajúcej liečbe zhoršuje. Preukázalo sa, že Stivarga u týchto pacientov oddialuje zhoršenie ochorenia. U pacientov s HCC to viedlo k zlepšeniu dĺžky života pacientov. Vedľajšie účinky Stivargy sú zvládnuteľné.

 

Ako sa Regorafenib Práca? 

Regorafenib je malá molekula inhibítora viacerých membránovo viazaných a intracelulárnych kináz, ktoré sa podieľajú na normálnych bunkových funkciách a na patologických procesoch, ako je onkogenéza, angiogenéza nádoru a udržiavanie mikroprostredia nádoru. V in vitro biochemických alebo bunkových testoch inhiboval regorafenib alebo jeho hlavné ľudské aktívne metabolity M-2 a M-5 aktivitu RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alfa, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 a Abl v koncentráciách regorafenibu, ktoré sa dosiahli klinicky. V modeloch in vivo preukázal regorafenib antiangiogénnu aktivitu na modeli potkaních nádorov a inhibíciu rastu nádoru, ako aj anti-metastatickú aktivitu na niekoľkých myších xenoimplantátových modeloch vrátane niektorých pre ľudský kolorektálny karcinóm.

AASraw je profesionálny výrobca regorafenibu.

Kliknutím sem získate informácie o cenovej ponuke: A kontaktov

 

Čo je Regorafenib Hlavné použité pre?

Regorafenib je liek proti rakovine, ktorý obsahuje účinnú látku regorafenib prášok. Používa sa samostatne na liečbu nasledujúcich druhov rakoviny:

① Kolorektálny karcinóm (rakovina čreva a konečníka), ktorý sa rozšíril do ďalších častí tela;

② Gastrointestinálny stromálny nádor (GIST, rakovina žalúdka a čreva), ktorý sa rozšíril alebo ho nemožno chirurgicky odstrániť;

③ Hepatocelulárny karcinóm (HCC, rakovina pečene).

Regorafenib sa používa u pacientov, ktorí už boli liečení alebo ktorí nemôžu dostať inú dostupnú liečbu. Pokiaľ ide o kolorektálny karcinóm, patrí sem chemoterapia založená na liekoch nazývaných fluórpyrimidíny a liečba inými rakovina lieky známe ako terapie anti-VEGF a anti-EGFR. Pacienti s GIST by mali vyskúšať liečbu imatinibom a sunitinibom a pacienti s HCC mali vyskúšať sorafenib pred začiatkom liečby regorafenibom.

 

Regorafenib

 

Aké výhody Regorafenib boli zobrazené v Štúdiách?

 Kolorektálny karcinóm

V hlavnej štúdii zahŕňajúcej 760 pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom, u ktorých došlo k progresii po štandardnej liečbe, sa porovnával regorafenib s placebom (zdanlivým liekom) a hlavným meradlom účinnosti bolo celkové prežitie (doba, ktorú pacienti prežili). Všetci pacienti dostali aj podpornú starostlivosť vrátane liekov proti bolesti a liečby infekcií. Štúdia preukázala, že regorafenib zlepšil prežitie u liečených pacientov priemerne 6.4 mesiacov v porovnaní s 5 mesiacmi u pacientov, ktorí dostávali placebo.

 

 GIST(Pokročilé gastrointestinálne stromálne nádory)

V inej hlavnej štúdii sa porovnával regorafenib s placebom u 199 pacientov s GIST, ktorí sa rozšírili alebo boli nefunkční a ktorým sa tiež poskytovala najlepšia podporná starostlivosť. Podporná starostlivosť zahŕňala ošetrenie ako úľavu od bolesti, antibiotiká a transfúzie krvi, ktoré pacientovi pomáhajú, ale bez liečby rakovina. Štúdia ukázala, že regorafenib s podpornou starostlivosťou účinne predlžoval čas, ktorý pacienti prežili bez zhoršenia choroby. Pacienti liečení regorafenibom žili v priemere 4.8 mesiaca bez zhoršenia ochorenia v porovnaní s 0.9 mesiaca u pacientov užívajúcich placebo a podpornú starostlivosť.

 

 HCC(Pokročilý hepatocelulárny karcinóm)

V hlavnej štúdii zahŕňajúcej 573 pacientov s HCC, ktoré sa zhoršili po liečbe sorafenibom, Regorafenib bol porovnávaný s placebom a hlavným meradlom účinnosti bolo celkové prežívanie. Všetci pacienti dostali aj podpornú starostlivosť. Štúdia ukázala, že Stivarga predĺžila celkovú dobu, ktorú pacienti prežili, pričom pacienti liečení regorafenibom žili v priemere 10.6 mesiaca v porovnaní so 7.8 mesiacmi u tých, ktorí dostávali placebo.

 

Čo robia riziká / vedľajšie účinky Regorafenib Môže priniesť?

Infection. Regorafenib môže viesť k vyššiemu riziku infekcií, najmä močových ciest, nosa, hrdla a pľúc. Regorafenib môže viesť k vyššiemu riziku plesňových infekcií slizníc, kože alebo tela. Okamžite povedzte svojmu poskytovateľovi zdravotnej starostlivosti, ak máte horúčku, silný kašeľ so zvýšením produkcie hlienu (spúta) alebo bez neho, silné bolesti v krku, dýchavičnosť, pálenie alebo bolesť pri močení, neobvyklý pošvový výtok alebo podráždenie, začervenanie, opuch alebo bolesť. v ktorejkoľvek časti tela

SEvere krvácanie. Regorafenib môže spôsobiť krvácanie, ktoré môže byť vážne a niekedy viesť k smrti. Povedzte svojmu poskytovateľovi zdravotnej starostlivosti, ak máte akékoľvek príznaky krvácania počas užívania Regorafenibu, vrátane: vracania krvi alebo ak vaše zvracanie vyzerá ako kávová usadenina, ružový alebo hnedý moč, červená alebo čierna (vyzerá ako dechtová) stolica, vykašliavanie krvi alebo krvných zrazenín, menštruačné krvácanie, ktoré je ťažšie ako zvyčajne, neobvyklé pošvové krvácanie, krvácanie z nosa, ktoré sa často vyskytujú, podliatiny a točenie hlavy.

A slza v žalúdku alebo črevných stenách (perforácia čreva). Regorafenib môže spôsobiť slzenie v žalúdku alebo črevných stenách, ktoré môže byť vážne a niekedy viesť k smrti. Okamžite kontaktujte svojho lekára, ak spozorujete silné bolesti alebo opuchy v oblasti žalúdka (brucho), horúčku, zimnicu, nevoľnosť, vracanie alebo dehydratáciu.

A kožný problém nazývaný kožná reakcia ruka-noha a silná kožná vyrážka. Kožné reakcie rúk a nôh sú bežné a niekedy môžu byť závažné. Okamžite povedzte svojmu poskytovateľovi zdravotnej starostlivosti, ak máte začervenanie, bolesť, pľuzgiere, krvácanie alebo opuch na dlaniach a chodidlách alebo silnú vyrážku.

Hvysoký krvný tlak. Počas prvých 6 týždňov od začiatku liečby regorafenibom by sa mal váš krvný tlak kontrolovať každý týždeň. Počas užívania Regorafenibu vám má byť pravidelne kontrolovaný krvný tlak a akýkoľvek vysoký krvný tlak je potrebné liečiť. Povedzte svojmu poskytovateľovi zdravotnej starostlivosti, ak máte silné bolesti hlavy, točenie hlavy alebo zmeny videnia.

Dzvýšený prietok krvi do srdca a infarkt. Ak máte bolesti na hrudníku, dýchavičnosť, máte závraty alebo máte chuť na omdletie, vyhľadajte okamžitú pomoc.

A stav nazývaný syndróm reverzibilnej zadnej leukoencefalopatie (RPLS). Okamžite zavolajte svojmu poskytovateľovi zdravotnej starostlivosti, ak máte silné bolesti hlavy, záchvaty, zmätenosť, zmeny videnia alebo problémy s myslením

Rproblém s hojením rán. Počas liečby regorafenibom sa rany nemusia správne hojiť. Ak plánujete podstúpiť akýkoľvek chirurgický zákrok pred začatím alebo počas liečby Regorafenibom, povedzte to svojmu poskytovateľovi zdravotnej starostlivosti.

▪ Mali by ste prestať užívať Regorafenib najmenej 2 týždne pred plánovaným chirurgickým zákrokom.

▪ Váš poskytovateľ zdravotnej starostlivosti by vám mal povedať, kedy môžete po operácii znovu začať užívať Regorafenib.

Najbežnejšie vedľajšie účinky regorafenibu zahŕňajú bolesť vrátane oblasti žalúdka (brucha); únava, slabosť, únava; hnačka (časté alebo voľné pohyby čriev); znížená chuť do jedla; infekcia; zmena hlasu alebo chrapot; zvýšenie určitých testov funkcie pečene; horúčka; opuch, bolesť a začervenanie výstelky úst, hrdla, žalúdka a čriev (mukozitída); a chudnutie.

AASraw je profesionálny výrobca regorafenibu.

Kliknutím sem získate informácie o cenovej ponuke: A kontaktov

 

Ako môžem uchovávať a / alebo vyhodiť regorafenib?

♦ Tablety uchovávajte v pôvodnom obale pri izbovej teplote. Uzáver udržiavajte dôkladne uzatvorený. Neodstraňujte antimistrovú kocku ani balíček.

♦ Nepoužitú časť vyhoďte 7 týždňov po otvorení fľaše.

♦ Skladujte na suchom mieste. Neskladujte v kúpeľni.

♦ Všetky lieky uchovávajte na bezpečnom mieste. Uchovávajte všetky lieky mimo dosahu detí a domácich miláčikov.

♦ Nepoužité alebo expirované lieky zlikvidujte. Nesplachujte toaletu ani nelejte do odtoku, pokiaľ vám to nepovie. Ak máte otázky o najlepšom spôsobe vyhodenia liekov, obráťte sa na svojho lekárnika. Vo vašej oblasti môžu existovať programy spätného užívania drog.

 

Regorafenib

 

Budúce smerovanie of Regorafenib

Päť rokov po schválení zostáva regorafenib liekom s obmedzenou klinickou manipuláciou. Schválené použitie pri kolorektálnom karcinóme je pri GIST a HCC iba pre pokročilé metastatické ochorenie. V kombinácii s vysokými nákladmi je v súčasnosti pre pacientov malý klinický prínos. Okrem toho sa uskutočňujú odlišné pokusy s cieľom definovať ho ako novú možnosť liečby. Budúce pokyny pre tento liek zahŕňajú liečbu osteosarkómu. Nedávna placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia vo Francúzsku preukázala zvýšenie prežívania bez progresie o faktor 3 u pacientov s metastatickým osteosarkómom, u ktorých zlyhala každá línia liečby. Tieto nové údaje presvedčivo ukazujú prínos pre pokročilé metastatické ochorenie ako posledná možnosť, podobne ako všetky súčasné schválené použitia.

Posledné údaje naznačujú možný synergický účinok medzi regorafenibom a inhibítormi imunitného kontrolného bodu, ako sa ukázalo v štúdii REGONIVO. Štúdia fázy Ib porovnávajúca regorafenib a jeho kombináciu s nivolumabom u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka alebo kolorektálnym karcinómom preukázala 38% mieru objektívnej odpovede (44% pri rakovine žalúdka a 36% pri rakovine hrubého čreva a konečníka) a profil tolerovateľných vedľajších účinkov v skupine s kombináciou. Táto zaujímavá výhoda môže byť spôsobená znížením makrofágov spojených s nádormi pomocou regorafenibu, čo zvyšuje citlivosť nádoru na nivolumab. V súčasnosti prebieha štúdia II. Fázy REGONIVO, ktorá by mohla čoskoro potvrdiť túto hypotézu. Druhá klinická štúdia fázy II navyše preukázala, že regorafenib je v pokročilom a relabovanom glioblastóme lepší ako lomustín. Štúdia REGOMA v Taliansku naznačila významné zlepšenie celkového prežívania (miera rizika 0.50; 95% interval spoľahlivosti 0.33–0.75; log-rank p = 0.0009) v porovnaní s liečbou lomustínom.

Boli vykonané štúdie REVERSE s regorafenibom a cetuximabom pri liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu. Výsledky získané zo sledu použitia týchto liekov pri liečbe tejto rakoviny naznačujú, že ideálne je počiatočné podanie regorafenibu nasledované cetuximabom, ktorý sa líši od štandardného protokolu, ktorý sa v súčasnosti používa. Výsledky preukázali zlepšenie celkového prežívania pacientov a zdá sa, že prínos bol spôsobený väčšinou vyššou aktivitou cetuximabu ako regorafenibu ako druhou liečbou.

INTEGRÁT pokus s regorafenibom monoterapia rakoviny žalúdka ukázala, že tento liek bol dobre tolerovaný a že nedošlo k poškodeniu kvality života pacientov v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo, a že sa nezdá, že by mal na tieto parametre nadmerne negatívny vplyv toxicity. Výskumné projekty zdôraznili, že sa zistilo, že východiskové hladiny bolesti, chuti do jedla, zápchy a fyzického fungovania sú významnými prognostickými faktormi prežitia. Táto štúdia tiež preukázala, že regorafenib mal značnú aktivitu v primárnom koncovom ukazovateli prežitia bez progresie. Fáza II Štúdia REDOS sa uskutočňovala v rokoch 2015–2018 a autori preukázali, že stratégia zvyšovania dávky regorafenibu je dosiahnuteľnou alternatívou k štandardnej stratégii dávkovania regorafenibu 160 mg / deň, najmä u pacientov s metastatickým kolorektálnym karcinómom. Zistilo sa tiež, že pacienti liečení so zvyšovaním dávky mali vyššiu frekvenciu post-progresívnej liečby a numericky dlhšie celkové prežívanie.

Pokiaľ ide o znášanlivosť regorafenibu, ak sa používa na liečbu kolorektálneho karcinómu, k dispozícii sú obmedzené údaje o tolerancii u staršej populácie pacientov a je potrebné rozhodnúť o minimálnom prínose prežitia a toxickom profile. Vzhľadom na tento liek pri liečbe HCC výskumné projekty zdôrazňujú, že existuje prijateľný profil tolerancie a že regorafenib poskytuje prínos pre prežitie. Liečba GIST, niekoľko autorov uvádza, že regorafenib je dobre tolerovaný bez neočakávaných toxických účinkov.

Je potrebný ďalší výskum s cieľom určiť, ktorí pacienti môžu mať z tohto lieku najväčší úžitok. Od roku 2019 prebiehajúce štúdie testujú, či regorafenib môže zlepšiť výsledky u sarkómov mäkkých tkanív, ako je osteogénny sarkóm, liposarkóm, Ewingov sarkóm a rhabdomyosarkóm.

 

záver

Napriek 5 rokom schválenia a sľubnej farmakodynamiky preukázal regorafenib obmedzený, ale štatisticky významný prínos pre rôzne typy solídnych nádorov. Označené indikácie zahŕňajú kolorektálny karcinóm, GIST a HCC. Pokročilé štúdie fázy II preukázali významné zlepšenie prežitia pri rakovine žalúdka, glioblastóme a osteosarkóme, čo môže naznačovať budúce zaradenie do označených indikácií.

Kombinovaná liečba s inhibítormi imunitného kontrolného bodu sa preukázala ako prospešná v štúdiách fázy I a prebiehajú štúdie II. V súčasnosti sa regorafenib skúma aj pre ďalšie druhy rakoviny. Mnoho jednotlivých vedľajších účinkov možno použiť ako markery na dosiahnutie lepších výsledkov liečby. Medzi nimi a syndrómom ruka-noha a hypotyreóza najviac súvisia so zlepšeným prežitím. Stručne povedané, štúdie preukázali, že regorafenib môže významne zlepšiť prežitie s prijateľnou toleranciou u rôznych solídnych nádorov.

AASraw je profesionálny výrobca regorafenibu.

Kliknutím sem získate informácie o cenovej ponuke: A kontaktov

 

Odkaz

[1] Krishnamoorthy SK, Relias V, Sebastian S a kol. Liečba toxických účinkov súvisiacich s regorafenibom: prehľad. Ther Adv Gastroenterol. 2015; 8: 285–97.

[2] Thangaraju P, Singh H, Chakrabarti A. Regorafenib: nový inhibítor tyrozínkinázy: stručný prehľad jeho terapeutického potenciálu pri liečbe metastatického kolorektálneho karcinómu a pokročilých gastrointestinálnych stromálnych nádorov. Indická rakovina J. 2015; 52: 257–60.

[3] Grünewald FS, Prota AE, Giese A, Ballmer-Hofer K. Analýza štruktúrnej funkcie aktivácie receptora VEGF a úloha koreceptorov v angiogénnej signalizácii. Proteíny Biochim Biophys Acta Proteomika. 2010; 1804: 567–80.

[4] Shinkai A, Ito M, Anazawa H a kol. Mapovanie miest zapojených do asociácie a disociácie ligandu na extracelulárnej doméne receptora obsahujúceho doménu kinázovej inzertu pre vaskulárny endoteliálny rastový faktor. J. Biol. Chem. 1998; 273: 31283–8.

[5] Fuh G, Li B, Crowley C a kol. Požiadavky na väzbu a signalizáciu receptora kinázovej domény pre vaskulárny endoteliálny rastový faktor. J. Biol. Chem. 1998; 273: 11197–204.

[6] Eriksson A, Cao R, Roy J a kol. Malý proteín viažuci GTP Rac je podstatným mediátorom endoteliálnych fenestrácií indukovaných vaskulárnym endotelovým rastovým faktorom a vaskulárnej permeability. Obeh. 2003; 107: 1532–8.

[7] Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ a kol. Úloha mutácie BRAF V600 v melanóme. J Transl Med. 2012; 10: 85.

[8] Emuss V, Garnett M, Mason C, Marais R. Mutácie C-RAF sú u ľudskej rakoviny zriedkavé, pretože C-RAF má nízku bazálnu kinázovú aktivitu v porovnaní s B-RAF. Cancer Res. 2005; 65: 9719–26.

[9] Bruix J, Qin S, Merle P a kol. Regorafenib pre pacientov s hepatocelulárnym karcinómom, u ktorých došlo k progresii liečby sorafenibom (RESORCE): randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3. Lancet. 2017; 389: 56–66.

[10] Martin AJ, Gibbs E, Sjoquist K a kol. Kvalita života súvisiaca so zdravím spojená s liečbou regorafenibom u refraktérneho pokročilého adenokarcinómu žalúdka. Rakovina žalúdka. 2018; 21: 473–80.

[11] Heo YA, Syed YY. Regorafenib: prehľad hepatocelulárneho karcinómu. Drogy. 2018; 78: 951–8.

[12] Yin X, Yin Y, Shen C, Chen H, Wang J, Cai Z a kol. Riziko nežiaducich udalostí spojených s regorafenibom v liečbe pokročilých solídnych nádorov: metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií. Onco ciele Ther. 2018; 11: 6405–14.

[13] Lombardi G, De Salvo GL, Brandes AA a kol. Regorafenib v porovnaní s lomustínom u pacientov s relabovaným glioblastómom (REGOMA): multicentrická, otvorená, randomizovaná, kontrolovaná štúdia fázy 2. Lancet Oncol. 2019; 20: 110–9.

[14] Bekaii-Saab T. Bližší pohľad na regorafenib. Clin Adv Hematol Oncol. 2018; 16: 667–9.

[15] Yoshino K, Manaka D, Kudo R a kol. Metastatický kolorektálny karcinóm reagujúci na regorafenib po dobu 2 rokov: kazuistika. Prípad J Med. 2017; 11: 227.

0 záľuby
406 Zobrazenie

Tiež sa ti môže páčiť

Komentáre sú uzavreté.