Derivát kurkumínu J-147: Sľubná liečba Alzheimerovej choroby, starnutia a veľkej depresívnej poruchy (MDD)

Recenzie J-147

Kurkumín je polyfenol a aktívna zložka kurkumy a zázvoru. Kurkumín má veľa preukázaných výhod pri liečbe mnohých chorôb, ale kvôli jeho zlej schopnosti prekonať bariéru krvi a mozgu (BB) existujú jasné obmedzenia.

V podstate J147 (CAS:1146963-51-0) je derivát kurkumínu a cyklohexyl-bisfenolu A (CBA), ktorý je silným neurogénnym a neuroprotektívnym liekom. Bol vyvinutý na použitie pri liečbe neurodegeneratívnych stavov spojených so starnutím. J147 môže prechádzať cez BBB do mozgu (silný) a indukovať produkciu neuronálnych kmeňových buniek.

Na rozdiel od súčasných liekov schválených na Alzheimerovu chorobu, J147 nie je ani inhibítorom acetylcholínesterázy, ani inhibítorom fosfodiesterázy, napriek tomu zlepšuje poznanie pri krátkodobej liečbe.

V tomto príspevku sa budeme zaoberať tým, ako derivát kurkumínu J147 lieči Alzheimerovu chorobu (AD), veľkú depresívnu poruchu (MDD) a boj proti starnutiu.

Tu je obsah:

1. Viac informácií o práci (mechanizme) J-147
2. Rýchly náhľad Výhody J-147
3. J-147 na liečbu Alzheimerovej choroby (AD)
4. J-147 Problém starnutia
5. J-147 Liečba veľkej depresívnej poruchy (MDD)
6. Ďalší výskum o J-147
7. Kde kúpiť prášok J-147

Viac informácií o práci (mechanizme) J-147

Do roku 2018 zostal efekt J-147 na bunku záhadný, až kým hádanku nerozlúštili Salkov inštitút. Liek účinkuje väzbou na ATP syntázu. Tento mitochondriálny proteín moduluje produkciu bunkovej energie, a tým riadi proces starnutia. Prítomnosť doplnku J-147 v ľudskom systéme zabraňuje toxicitám súvisiacim s vekom, ktoré sú výsledkom nefunkčných mitochondrií a nadmernej produkcie ATP.

Mechanizmus účinku J-147 tiež zvýši hladiny rôznych neurotransmiterov vrátane NGF a BDNF. Okrem toho pôsobí na hladiny beta-amyloidu, ktoré sú u pacientov s Alzheimerovou chorobou a demenciou vždy vysoké. Medzi účinky J-147 patrí spomalenie progresie Alzheimerovej choroby, prevencia deficitu pamäte a zvýšenie produkcie neurónových buniek.

Rýchly náhľad Výhody J-147

❶ Zlepšuje mitochondriálnu funkciu a životnosť

❷ Prevencia Alzheimerovej choroby

❸ Vylepšuje pamäť

❹ Rastie mozog

❺ Chráni neuróny

❻ Môže zlepšiť cukrovku

❼ Bojuje proti bolesti a neuropatii

❽ Môže zlepšiť úzkosť

J-147 Ošetr Alzheimerova choroba (AD)

J-147 a AD: Pozadie 

V súčasnosti je hlavná paradigma objavu liekov pre neurodegeneratívne choroby založená na ligandoch s vysokou afinitou pre jednotlivé ciele špecifické pre dané ochorenie. V prípade Alzheimerovej choroby (AD) sa pozornosť zameriava na amyloidový beta peptid (Ass), ktorý sprostredkováva familiárnu patológiu Alzheimerovej choroby. Avšak vzhľadom na to, že vek je najväčším rizikovým faktorom pre AD, sme preskúmali alternatívnu schému objavovania liekov, ktorá je založená skôr na účinnosti vo viacerých modeloch bunkových kultivačných modelov patológií súvisiacich s vekom, ako výlučne na metabolizme amyloidu. Pomocou tohto prístupu sme identifikovali mimoriadne silnú, orálne aktívnu, neurotrofnú molekulu, ktorá uľahčuje pamäť normálnym hlodavcom a zabraňuje strate synaptických proteínov a kognitívnemu poklesu v transgénnom myšom modeli AD.

J 147 a AD: Experimentálna derivačná analýza na myšiach

ÚVOD: Napriek dlhoročnému výskumu neexistujú žiadne lieky modifikujúce chorobu na Alzheimerovu chorobu (AD), čo je smrteľná neurodegeneratívna porucha súvisiaca s vekom. Skríning potenciálnych terapeutík na modeloch AD u hlodavcov sa všeobecne opieral o testovanie zlúčenín pred prítomnosťou patológie, čím sa skôr modelovala prevencia choroby ako jej modifikácia. Ďalej tento prístup k skríningu neodráža klinickú prezentáciu pacientov s AD, čo by mohlo vysvetliť zlyhanie pri prekladaní zlúčenín identifikovaných ako prospešné na zvieracích modeloch do zlúčenín modifikujúcich chorobu v klinických skúškach. Je zrejmé, že je potrebný lepší prístup k predklinickému skríningu liekov na AD.

metodika: Aby sme presnejšie odrážali klinické prostredie, použili sme alternatívnu skríningovú stratégiu zahŕňajúcu liečbu AD myší v štádiu choroby, keď je už patológia pokročilá. Zrelé (20-mesačné) transgénne myši AD (APP / swePS1DeltaE9) boli kŕmené mimoriadne silnou, orálne aktívnou, neurotrofickou molekulou zvyšujúcou pamäť nazývanou J147. Na stanovenie účinku J147 na pamäť, metabolizmus amyloidov a neuroprotektívne cesty sa použili kognitívne behaviorálne testy, histológia, ELISA a Western blot. J147 sa tiež skúmal na modeli poškodenia pamäti indukovanom skopolamínom u myší C57Bl / 6J a porovnával sa s donepezilom. Zahrnuté sú aj podrobnosti o farmakológii a bezpečnosti J147.

Výsledky: Údaje tu uvedené ukazujú, že J147 má schopnosť zachovať kognitívne deficity, keď sa podáva v neskorom štádiu ochorenia. Schopnosť J147 zlepšovať pamäť u myší vo veku AD koreluje s indukciou neurotrofných faktorov NGF (nervový rastový faktor) a BDNF (neurotrofický faktor pochádzajúci z mozgu), ako aj niekoľkých proteínov reagujúcich na BDNF, ktoré sú dôležité pre učenie a pamäť. Porovnanie medzi J147 a donepezilom v skopolamínovom modeli ukázalo, že zatiaľ čo obidve zlúčeniny boli porovnateľné pri záchrane krátkodobej pamäte, J147 bola lepšia pri záchrane priestorovej pamäte a ich kombinácia fungovala najlepšie pre kontextovú a cued pamäť.

Záver k J-147 pre AD

J147 je vzrušujúca nová zlúčenina, ktorá je mimoriadne účinná, bezpečná v štúdiách na zvieratách a perorálne aktívna. J147 je potenciálne liečivo na AD vďaka svojej schopnosti poskytovať okamžite poznávacie výhodya má tiež potenciál zastaviť a možno zvrátiť progresiu ochorenia u symptomatických zvierat, ako sa preukázalo v týchto štúdiách.

J-147 Problém starnutia

J-147 a Proti starnutiu: Pozadie 

Myši liečené J147 mali lepšiu pamäť a poznávanie, zdravšie krvné cievy v mozgu a ďalšie vylepšené fyziologické vlastnosti ...

"Spočiatku bolo impulzom otestovať tento liek na novom zvieracom modeli, ktorý sa viac podobal na 99% prípadov Alzheimerovej choroby," hovorí Antonio Currais, člen bunkového neurobiologického laboratória profesora Davida Schuberta v Salku. "Nepredpokladali sme, že sa takého druhu dočkáme." anti-aging efekt, ale J147 spôsobil, že staré myši vyzerali ako mladé, na základe mnohých fyziologických parametrov. “ „Zatiaľ čo väčšina liekov vyvinutých za posledných 20 rokov sa zameriava na depozity amyloidových plakov v mozgu (ktoré sú charakteristickým znakom choroby), žiadne z nich sa na klinike neukázali ako účinné,“ hovorí Schubert.

Pred niekoľkými rokmi začali Schubert a jeho kolegovia pristupovať k liečbe choroby z nového uhla pohľadu. Namiesto cieľového amyloidu sa laboratórium rozhodlo vynulovať hlavný rizikový faktor choroby - vysoký vek. Pomocou bunkových obrazoviek proti toxicitám mozgu súvisiacim so starnutím syntetizovali J147.

Predtým tím zistil, že J147 môže zabrániť a dokonca zvrátiť stratu pamäti a Alzheimerovu patológiu u myší, ktoré majú verziu zdedenej formy Alzheimerovej choroby, najbežnejšie používaného modelu myši. Táto forma ochorenia však predstavuje iba asi 1% prípadov Alzheimerovej choroby. Pre všetkých ostatných je staroba hlavným rizikovým faktorom, hovorí Schubert. Tím chcel preskúmať účinky kandidáta na drogu na plemeno myší, ktoré rýchlo starne, a zažiť verziu demencie, ktorá sa viac podobá ľudskej poruche súvisiacej s vekom.

J-147 a Anti-aging: Experimentálna derivačná analýza na myšiach

V tejto najnovšej práci vedci použili komplexný súbor testov na meranie expresie všetkých génov v mozgu, ako aj viac ako 500 malých molekúl podieľajúcich sa na metabolizme v mozgu a krvi troch skupín rýchlo starnúcich myší. Tri skupiny rýchlo starnúcich myší zahŕňali jednu sadu, ktorá bola mladá, jednu sadu, ktorá bola stará a jednu sadu, ktorá bola stará, ale kŕmené J147, keď starli.

Staré myši, ktoré dostávali J147, mali lepšie výsledky v oblasti pamäti a iných testov na poznávanie a tiež vykazovali robustnejšie pohyby motora. Myši liečené J147 mali tiež menej patologických príznakov Alzheimerovej choroby v mozgu. Dôležité je, že kvôli veľkému množstvu údajov zhromaždených o troch skupinách myší bolo možné preukázať, že veľa aspektov génovej expresie a metabolizmu u starých myší kŕmených J147 bolo veľmi podobných ako u mladých zvierat. Patrili k nim markery na zvýšenie energetického metabolizmu, zníženie zápalu mozgu a zníženie hladiny oxidovaných mastných kyselín v mozgu.

Ďalším pozoruhodným účinkom bolo, že J147 zabránil úniku krvi z mikrociev v mozgu starých myší. "Poškodené krvné cievy sú všeobecným znakom starnutia všeobecne a pri Alzheimerovej chorobe je to často oveľa horšie," hovorí Currais.

Záver k J-147 pre problém starnutia

Myši kŕmené J147 mali zvýšený energetický metabolizmus a znižovali zápal mozgu. Vedci zistili, že experimentálny kandidát na liečivo zameraný na boj proti Alzheimerovej chorobe, nazývaný J147, má množstvo neočakávaných účinky proti starnutiu u zvierat.

Tím zo Salkovho inštitútu ukázal, že kandidát na drogu fungoval dobre na myšom modeli starnutia, ktorý sa pri výskume Alzheimerovej choroby zvyčajne nepoužíva. Keď boli tieto myši liečené J147, mali lepšiu pamäť a poznávanie, zdravšie krvné cievy v mozgu a ďalšie vylepšené fyziologické vlastnosti.

J-147 Liečba veľkej depresívnej poruchy (MDD)

J-147 a MDD: Pozadie

Veľká depresívna porucha (MDD) je závažná duševná porucha súvisiaca s nedostatkom monoamínových neurotransmiterov, najmä s abnormalitami 5-HT (5-hydroxytryptamínu, serotonínu) a jeho receptorov. Naša predchádzajúca štúdia naznačuje, že akútna liečba novým liekom derivát kurkumínu J147 vykazovali antidepresívne účinky zvýšením hladiny neurotrofického faktora odvodeného od mozgu (BDNF) v hipokampe myší. Táto štúdia rozšírila naše predchádzajúce zistenia a skúmala antidepresívne účinky subakútnej liečby J147 po dobu 3 dní u samcov myší ICR a jej možný význam pre receptory 5-HT1A a 5-HT1B a následnú signalizáciu cAMP-BDNF.

J-147 a MDD: Experimentálna derivačná analýza na myšiach

Metódy: J147 v dávkach 1, 3 a 9 mg / kg (sondou) sa podával 3 dni a zaznamenával sa čas antiimobility v testoch núteného plávania a zavesenia chvosta (FST a TST). Rádioligandový väzbový test sa použil na stanovenie afinity J147 k 5-HT1A a 5-HT1B receptoru. Ďalej sa použil agonista 5-HT1A alebo 5-HT1B alebo jeho antagonista na stanovenie toho, ktorý podtyp 5-HT receptora sa podieľa na antidepresívnych účinkoch J147. Na stanovenie mechanizmu účinku sa tiež merali následné signálne molekuly, ako sú cAMP, PKA, pCREB a BDNF.

Výsledky: Výsledky preukázali, že subakútna liečba J147 pozoruhodne znížila čas imobility u FST aj TST spôsobom závislým od dávky. J147 vykazoval in vitro vysokú afinitu k 5-HT1A receptoru pripravenému z kortikálneho tkaniva myší a bol menej účinný pri 5-HT1B receptore. Tieto účinky J147 boli blokované predošetrením s 5-HT1A antagonistom NAD-299 a zosilnené 5-HT1A agonistom 8-OH-DPAT. Avšak antagonista 5-HT1B receptora NAS-181 významne nezmenil účinky J147 na správanie podobné depresii. Okrem toho predbežné ošetrenie NAD-299 blokovalo zvýšenie expresie cAMP, PKA, pCREB a BDNF v hipokampe J147, zatiaľ čo 8-OH-DPAT zvyšoval účinky J147 na expresiu týchto proteínov.

Záver k J-147 pre veľkú depresívnu poruchu (MDD)

Výsledky naznačujú, že J147 indukuje rýchle účinky podobné antidepresívam počas 3-denného obdobia liečby bez indukcie tolerancie lieku. Tieto účinky môžu byť sprostredkované signalizáciou cAMP / PKA / pCREB / BDNF závislou od 5-HT1A.

Ďalší výskum o J-147

※ T-006: Ako vyrobiť túto vylepšenú alternatívu k J-147

※ J147 je fenylhydrazid odvodený od prírodnej zlúčeniny kurkumín.

※ J147 má polčas v mozgu 2.5 hodiny, 1.5 hodiny v plazme, 4.5 minúty v ľudských mikrozómoch a <4 minúty v myších mikrozómoch.

※ Chronická perorálna liečba J147 chránila ischiatický nerv pred progresívnym diabetom vyvolaným spomalením veľkej rýchlosti myelinizovaného vlákna, zatiaľ čo jednotlivé dávky J147 rýchlo a prechodne zvrátili stanovenú alodýniu vyvolanú dotykom.

Treatment Liečba J147 down-regulovaná BACE, čím sa zvyšuje APP (nesprávne štiepenie APP nakoniec vedie k Ap).

※ Mitochondriálna podjednotka α-F1 ATP syntázy (ATP5A) ako vysokoafinitného molekulárneho cieľa J147, proteínu, ktorý bol predtým študovaný v súvislosti so starnutím ... má inhibíciu závislú od dávky na ATP5a.

※ J147 obnovil hladiny acylkarnitínov, čo naznačuje pozitívny vplyv na mitochondriálnu dynamiku.

※ V NMDA receptoroch T-006 inhibuje nadmerný prítok Ca2 +.

※ T-006 má v tomto systéme ochrannú úlohu tak prostredníctvom inhibície dráhy MAPK / ERK, ako aj obnovenia dráhy PI3-K / Akt.

※ Iné deriváty, ako napríklad 3j (analóg J147 substituovaný dikyanovinylom), môžu inhibovať oligomerizáciu a fibriláciu β-amyloidových peptidov a chrániť neuronálne bunky pred cytotoxicitou vyvolanou β-amyloidmi.

Kde kúpiť prášok J-147?

Zákonnosť tohto nootropika je stále kostrou sváru, ale nebude vám prekážať v získaní legitímnych produktov. Napokon prebiehajú klinické skúšky Alzheimerovej choroby J-147. Prášok si môžete kúpiť v internetových obchodoch, pretože získate oprávnenie porovnávať ceny J-147 u rôznych predajcov. Mali by ste sa však uistiť, že nakupujete od platných dodávateľov s nezávislým laboratórnym testovaním.

Ak chcete nejaké Predám J-147, zaregistrujte sa v našom obchode. Dodávame početné nootropiká pod kontrolou kvality. Môžete nakupovať hromadne alebo jednotlivo v závislosti od vášho psychonautického cieľa. Cena J-147 je priateľská iba vtedy, keď nakupujete vo veľkom množstve.